赵鸿医生的科普号

简介疱疹病毒所致肝损伤的诊疗

王乙今年45岁，20年前体检发现自己是“澳抗”阳性、15年前肝功能出现异常，15年来和“乙肝”的拉锯战就是自己“最大的烦恼”。老王15年前因肝功能异常（肝脏转氨酶升高、胆红素升高）、大三阳（就是HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性，而HBsAb、HBeAb阴性）、乙肝病毒定量阳性（HBVDNA=4.3×106copies/mL，化验单上标示HBV DNA<1×103copies/mL为阴性）、肝脏超声提示没有明确肝硬化，当时考虑自己年轻且身体没有其他问题（没有高血压、糖尿病、自身免疫性疾病、甲状腺功能异常、血液病等），选择了有明确疗程的干扰素-α治疗。经过1年坚持不懈的治疗，老王取得了阶段性胜利：大三阳转为小三阳（就是HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性，而HBeAg、HBsAb阴性）、肝功能正常、乙肝病毒定量阴性，于是停药观察。随后是老王备感轻松的4年：每3个月的复查指标稳定，老王心态也好，生活“惬意”！10年前的冬日里，老王因为照顾病重的父亲、还要兼顾日渐繁重的工作，在常规复查中发现“乙肝”又一次卷土重来了。为方便照顾病人还要正常工作，老王没有听取大夫的建议（再次应用干扰素-α），而选择了吃药。目前治疗“慢乙肝”和“乙肝肝硬化” （HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg/HBV DNA仍阳性，肝脏超声/CT/核磁发现肝脏表面不光滑、内部不均质、脾脏增大，胃镜检查发现食管胃底静脉曲张，或者曾发生过食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等）的口服药（核苷（酸）类似物）一共有4种：恩替卡韦、阿德福韦酯、替比夫定、拉米夫定。这4种药物共同的优点是：方便（每天口服一次，但恩替卡韦要求临睡前服用以保证药物吸收）、服用期间的自觉不适少；缺点是：疗程长且不确定、存在病毒变异耐药的可能、不可随意停药。10年前老王受经济条件所限、选择了最便宜的拉米夫定口服。用药后1个月复查肝功能正常、病毒阴性。拉米夫定再次让老王的生活平静了3年。7年前的一次例行复查（项目包括：HBV DNA定量、肝脏功能、腹部超声、甲胎蛋白）发现，老王体内出现了较多的变异病毒、病毒耐药（HBV DNA从以往的阴性转为阳性、核酸序列测定发现病毒P区204位变异）了。此时尽管老王的肝功能仍在正常范围内，但2次检测都表明HBV DNA阳性，老王在医生的指导下加用了阿德福韦酯片。该药与其余3种口服药物没有交叉耐药位点、有效抑制变异病毒的复制。2个月后，病毒再次阴转、肝脏功能正常，超声提示没有明显的肝硬化，老王感觉再次获得了新生！经过近7年拉米夫定联合阿德福韦酯治疗，老王对现在的自己非常满意：肝脏功能指标正常、病毒阴性、小三阳、甲胎蛋白正常、腹部超声没有明显肝硬化。年过40的他近日又来到北大医院—他想停药！综合分析老王的病情，老王虽已有15年的病史、但目前仍是“慢乙肝”而没有“乙肝肝硬化”，其中抗病毒治疗（干扰素-α、核苷（酸）类似物）功不可没！老王先用干扰素-α治疗并且获得了持久疗效、病情一度稳定4年。随后因劳累和心情紧张、忧郁在10年前出现复发，当时已经是“HBeAg阴性慢乙肝”。应用核苷（酸）类似物治疗后病情一度再次稳定，但治疗3年后发生病毒变异，改用联合治疗后病情重又稳定。目前主张 “HBeAg阴性慢乙肝”患者应用核苷（酸）类似物治疗后，达到HBV DN A 低于检测下限、ALT 正常后，至少再巩固1 年半( 经过至少3 次复查, 每次间隔6 个月) 仍保持不变、且总疗程至少已达到2 年半者, 可考虑停药。但由于停药后复发率较高, 可以延长疗程。老王目前的治疗总疗程已经超过2.5年，可以考虑停药，也可以继续治疗，以避免可能发生的复发。老王认真考虑了一下：自己这15年来的抗“乙”之路尽管时有“波澜”，但总体上看确实有效、病情控制得比较理想；而目前每天只要吃2片药就能控制病情，“一动不如一静”，索性就接着治疗吧！

肝脏是人体内最大的实质性脏器，承担着多种生理功能；一旦“肝脏”这台机器“罢工”--也就是“肝衰竭”，人必将不“人”！为及早发现肝脏的工作状态是否正常，医学上有多种化验检查方法。但遗憾的是，目前还没有一种可以报告肝脏全部功能的检查方法，因此，通常将反映其不同方面功能的检测组合起来，从而综合评定肝脏功能。在700余种肝脏功能检查试验中，广泛应用于临床的包括4类： 血清酶学：又以谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ- 谷氨酰转肽酶(GGT)最为常用。ALT存在于肝细胞浆中，AST存在于肝细胞的线粒体中，ALP和GGT则主要在胆管上皮细胞中。所有导致肝细胞损伤的疾病，无论是以肝脏为靶器官的疾病、还是全身性疾病的肝损伤，均可表现为上述血清酶学、尤其是ALT/AST的异常升高。肝脏合成/储备功能：血清白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）、胆碱酯酶（CHE）、凝血酶原时间（PT）均可反映肝脏合成和储备功能。ALB的半衰期为21天，降低可提示最近21天肝脏的合成功能降低。PA、CHE和凝血酶的半衰期均较短，PA和CHE降低、PT延长均提示近数小时内肝脏的合成功能。肝脏排泄功能：包括对内源性胆红素、胆汁酸和外源性药物、染料等物质的排泄清除能力。总胆红素（TBIL）为直接胆红素（DBIL）和间接胆红素（IBIL）之和，IBIL在肝细胞中与特异性蛋白结合后转化为DBIL。肝脏实质细胞损伤后，可表现为以DBIL升高为主的高胆红素血症；大量红细胞溶解，将导致以IBIL升高为主的胆红素代谢异常。肝脏纤维化指标：通常指透明质酸、层粘蛋白、III型前胶原肽、IV型胶原。肝脏的星状细胞和成纤维细胞被活化，导致肝脏内纤维化生成，上述指标升高。上述4类检测虽为临床中常用，但万万不可孤立地依据某一项指标，判断肝脏的功能状态。对疾病的正确诊断，必须结合病史、体检结果和全部检查结果，综合分析。

体检发现转氨酶升高的原因 体检发现ALT升高，老张紧张的不得了。一宿没合眼的他，一早就来到声名远扬的“北大医院”。挂了感染疾病科的号，老张坐在长凳上观察着身边行色各异的人。 终于轮到了老张，大夫告诉老张：体检人群中约有10%的人，被发现ALT升高；而脂肪肝、糖脂代谢异常和乙肝是最常见的3种原因。在ALT升高的人群中，约60%至70%者有高脂血症、50%者BMI超标、45%者饮酒，而达到脂肪肝诊断标准者占40%左右。男性、30—49岁是高发人群，可能与该人群饮酒、高脂饮食导致BMI、脂肪肝有关。结合老张中度肥胖（MBI为31、腰围91厘米）、伴有血甘油三酯和胆固醇均明显升高，而没有自觉不适、没有乙丙肝炎病毒感染的证据，考虑脂肪肝所致可能性较大，因此建议老张再作个腹部B超、同时取血做相关项目的检测。半小时后，老张带回的检查报告初步证实了大夫的判断：肝脏体积增大、肝内回声前方增强、后方衰减，为中度脂肪肝。大夫还告诉老张：改善营养结构、增加体育活动、降低体重，是治疗脂肪肝的根本方法。老张心想：自己是上班族，中午除了应酬外基本吃得很少，每天就晚餐算是“饭”，高兴了还能喝点小酒。该在晚餐中添加些啥呢？老张询问大夫才知道，吃饭的学问还真大！首先，是饭七分饱！中午要吃好，晚饭要吃少！晚饭后人的活动量小、能量消耗低，如果摄入热量多，必将造成能量储存、转化为脂肪，久而久之不但形成脂肪肝，还将出现高血脂、糖尿病、高血压、代谢综合症等。其次，每餐中兼顾淀粉、脂肪和蛋白质的摄入。坚果含有大量不饱和脂肪酸且胆固醇含量低，有助于软化血管。再有，饭后一定要活动。除了上边的这些原则外，还要记得：饭前吃水果、晚餐以蔬菜水果为主等。 从北大医院出来，老张暗下决心：吃“好”饭、活动腿、消灭异常的指标！

☆患者服用某种核苷类药物发生耐药后，会有哪些表现？服用核苷类似物发生耐药后，在身体的表现有一定的时间顺序。首先出现的是病毒量增长：这时除了病毒载量升高外患者不会有不舒服的感觉、肝功能的指标也是正常的。病毒载量升高有两种情况：一种是病毒一直是阴性/检测不到、此时转为阳性/检测到有数值；还有一种是病毒一直可以检测得到，此时的数量有明显升高。如果病毒载量升高后持续一段时间、随后可能出现转氨酶升高，甚至伴有胆红素异常等。在转氨酶升高之后或者同时，患者会感觉乏力、食欲不振等不舒服。处理耐药的时机是：发现病毒载量升高、立即调整治疗。但因此时肝脏转氨酶尚在正常范围、患者没有不舒服的感觉，所以不容易被发现。但一旦肝功能已经异常或患者已有明显不舒服，治疗上需要在调整抗病毒药物的同时，加用抗炎保肝等药物。尽早发现耐药的正确做法：每3个月复查一次病毒量、生化指标等。这个方法看似提升了检查的费用，但是为患者平稳应用核苷类似物提供强有力保护。 ☆不少病人要做一个耐药基因的检测，这个检测的意义和目的是什么呢？当不除外耐药时，应做2件事：1.复查病毒载量，最好在10天内复查；如果病毒量确实发生如上所述的变化，支持耐药；2.检测耐药基因，这是耐药的直接证据。这个检查是正对应用核苷类似物药物后可能出现的耐药位点设计的，检测阳性提示患者体内病毒的核酸已经有所变化，患者正在应用的药物对这种病毒的抑制力明显下降。此时应当调整抗病毒药物。本文系赵鸿医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

在目前用于治疗慢性乙肝的四种口服药中，阿德福韦酯可能损伤肾近曲小管的重吸收功能。而将要上市的替诺福韦也可能影响肾近曲小管的重吸收功能。收集发表于2012年11月之前的资料发现：文献中曾报告20例应用阿德福韦酯治疗慢乙肝发生严重的肾功能损伤，导致“范克尼综合症”和/或“低磷性骨病”。这些患者中19例为亚洲患者、14例男性、平均年龄50.6±11.6岁。确诊范克尼综合症前，16例患者辗转于风湿免疫科、骨科、内分泌、肾内科；服用阿德福韦酯的平均时间为45.5±25.0月，“骨痛”为首发症状，血磷均明显降低（0.5±0.14 mmol/L）。停用阿德福韦酯后，“骨痛”仅需0.5~4个月即消失、血磷需1~6个月复常，而碱性磷酸酶可在停药后继续上升。绝大多数患者停药后可恢复。因此，阿德福韦酯10mg/d用于治疗慢性乙肝感染时，一定要定期监测血磷、血肌苷等；一旦明确诊断应停药、改用其它抗病毒治疗、加强磷酸盐补充等，有限的资料提示肾近曲小管的重吸收功能恢复良好。“肝友”们：定期复查很重要！尤其是当您出现“骨痛”的时候，请关注您的小管重吸收功能，避免

北京大学第一医院感染疾病科赵鸿：ALT升高说明肝脏受损伤，原因可以多种：1。病毒感染：需检测相应的标记物，如甲/乙/丙/戊肝，CMV/EBV等2。酒精：大量饮酒3。脂肪肝：因脂肪沉积所至4。药物：服用了伤肝的药物/食物/保健品等5。自身免疫紊乱：常伴有其他不适6。其他全身性疾病的肝脏表现谢谢